Abstract
The circadian rhythms of HMG-CoA reductase and cholesterol-7α-hydroxylase (low values during light, rising in the evening with maximum at 12.00 p.m.) are investigated in rats under diverse conditions.
Intragastral administration of cholestyramine (bile acid-absorbing resin) leads to an increased rhythm of both enzymes. Feeding of cholic acid (or cholesterol) reduces the activity of both enzymes (of HMG-CoA reductase and cholesterol — 7α-hydroxylase, respectively). In starved rats enzyme activities are lowered, too; a damped rhythm reappears after 24 h. A 20% fat diet (containing saturated fatty acids predominantly) markedly reduces the high values.
Enzyme activities inhibited after thyroidectomy can be normalized by thyroxin substitution. Thyroxin administration in the normal remains without effect. Four-day insulin treatment of the normal inhibits cholesterol-7α-hydroxylase, has no effect on HMG-CoA reductase. In the untreated diabetic rat cholesterol-7α-hydroxylase is increased, HMG-CoA reductase significantly inhibited. Insulin treatment of the diabetic animal results in normalized values of HMG-CoA reductase whilst cholesterol-7α-hydroxylase is nearly completely suppressed.
The rate-limiting enzymes of cholesterol turnover are peripherally regulated by their products via a negative feedback. In contrast, hormones may have synergistic or opposite effects; thus they may represent means of higher regulation. All regulative possibilities discussed (except hypophysectomy) do modify the circadian rhythms. This cannot be demonstrated after hypophysectomy. After hypophysectomy circadian rhythms are not detectable any more.
To get valid data about biochemical or pharmacological effects on these enzymes the circadian variations have to be considered by measuring at different times of day (e.g. fat diet); for only the area of enzyme activity and time of day is proportional to the metabolism of a substrate.
Zusammenfassung
Der Circadianrhythmus von HMG-CoA Reduktase und Cholesterin-7α-hydroxylase (niedrige Werte am Tage, ansteigende in der Nacht mit Maximum um 24.00 Uhr) wird unter verschiedenen Bedingungen an Ratten untersucht.
Intragastrale Applikation von Cholestyramine (Bindung von Gallensäuren im Darm) führt zu erhöhten Enzymaktivitäten unter Vergrößerung des Rhythmus'. Cholsäure-Fütterung hemmt beide Enzymaktivitäten (Cholesterin-Zufuhr hemmt die HMG-CoA Reduktase). Im Hungerzustand entwickelt sich nach 24 Std ein gedämpfter Rhythmus bei beiden Enzymen. Eine 20%ige Fett-Diät (vorwiegend gesättigte Fettsäuren) senkt die Enzymaktivität durch Reduzierung der Maximalwerte bei nahezu unveränderten Niedrigwerten.
Die nach Thyreoidektomie erniedrigten Enzymaktivitäten können durch Hormonsubstitution normalisiert werden. Experimentell erhöhte Hormonspiegel bleiben ohne Effekt. Insulinbehandlung des Normaltieres hemmt die Cholesterin-7α-hydroxylase, beeinflußt die HMG-CoA Reduktase nicht. Im diabolischen Tier zeigt sich umgekehrt eine erhöhte Cholesterin-7α-hydroxylase und eine gehemmte HMG-CoA Reduktase Aktivität. Insulinbehandlung dieser Tiere normalisiert die HMG-CoA Reduktase, während die Cholesterin-7α-hydroxylase gehemmt wird.
Die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme des Cholesterin-Stoffwechsels werden peripher reguliert durch ihre Produkte im Sinne einer negativen feedback-Koppelung. Im Gegensatz dazu können Hormone gleich und gegensinnige Effekte auf die beiden Enzyme ausüben und so Mittel einer übergeordneten Steuerung darstellen. Alle besprochenen Regulationsmöglichkeiten wirken modifizierend auf den Circadianrhythmus mit Ausnahme der Hypophysektomie. Nach Entfernen der Hypophyse ist der Circadianrhythmus nicht mehr nachweisbar.
Um gültige Aussagen über biochemische oder pharmakologische Wirkungen auf diese Enzyme machen zu können, muß der circadiane Rhythmus durch Messungen zu mehreren Tageszeiten berücksichtigt werden (Beispiel Fett-Diät); denn nur die Fläche aus Enzymaktivität und Tageszeit ist proportional dem Umsatz einer Substanz.
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Read at the Symposium “Relevance of Chronobiology for Toxicology and Pharmacology” held at the 16th Spring Meeting of the Deutsche Pharmakologische Gesellschaft, Section: Toxicology, March 6, 1975, Mainz
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Mayer, D. The circadian rhythm of synthesis and catabolism of cholesterol. Arch. Toxicol. 36, 267–276 (1976). https://doi.org/10.1007/BF00340534
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